Účinnost penicilinu i amoxicilinu na boreliózu je srovnatelná a současně jsou to jedna z mála antibiotik, která lze zcela bezpečně užívat v těhotenství i při kojení. Rozdíl je v tom, že penicilín se musí brát častěji - nejméně 4x denně (lepší je 6x denně), když se intervaly nedodrží, hladina antibiotika v krvi rychle klesá a účinek pak nemusí být dostatečný. Amoxicilin má delší biologický poločas, bere se jen 3x denně, což je uživatelsky přijatelnější. Asi hlavně proto se upřednostňuje amoxicilin. Ale musí to být samotný amoxicilin (obchodní název např.Duomox), ne amox. s klavulanátem (např. Augmentin nebo Amoksiklav).
Délka podávání se doporučuje různě - něco mezi 2 až 4 týdny, záleží také na tom, jaká je to forma - jestli kožní, kloubní nebo neuroborrelióza. Ale na neuroborreliozu se používají jiné léky.